（通讯员高妍）4月17日，国际顶级期刊《自然·合成》（Nature Synthesis）在线发表了我校高等研究院、化学与分子科学学院、泰康生命医学中心周强辉课题组与药学院瞿旭东课题组合作完成的甾体合成领域的重要研究进展，论文题为“ChemoenzymaticsynthesisofC14-functionalized steroids”（C14位官能团化甾体的化学酶法合成）。高等研究院2020级博士研究生宋付珍和药学院2019级博士研究生郑梦梦为论文共同第一作者，周强辉教授和瞿旭东教授为论文共同通讯作者，王军林、刘欢欢、林芝、刘犇犇，丛恒将和邓子新院士为该工作作出了重要贡献。

甾体药物是仅次于抗生素的第二大类守护人民生命健康的药物。现有研究表明，C14官能化甾体普遍表现出较好的生物活性，具有临床药物开发潜力。然而，由于甾体C14位C(sp3)‒H键的反应惰性以及较大的空间位阻等因素，C14官能化甾体的合成具有相当大的挑战。现有的化学合成策略制备C14官能化甾体通常需要在特定官能团的辅助下进行，底物范围十分有限，反应条件也较为苛刻，严重阻碍了相关的甾体新药研究。因此，亟需发展一种高效通用的制备C14官能团化甾体的合成策略。

周强辉课题组与瞿旭东课题组精诚合作，在这个领域深耕多年，发展了一种高效的化学酶法策略，实现了C14官能化甾体的多样化合成。他们通过菌株筛选和基因挖掘，鉴定到一个具有高催化效率和底物兼容性的甾体C14α-羟化酶（CYP14A），并通过酶工程改造得到了两株变体（I111L-M115K和I111L–V124W），极大提高了CYP14A催化甾体C14α羟化反应的效率和区域选择性。他们利用该生物催化剂高效制备了一系列C17位含不同侧链的C14α羟化甾体，为多种重要甾体药物的高效合成提供了关键中间体。此外，上述C14α羟化甾体可以非常方便地转化为相应的∆14烯烃产物。以∆14烯烃为“把手”，通过发生氢官能团化或双官能团化反应，可在C14位引入多种官能团，包括β-OH、F、Cl、N3、SePh等。

图1C14位官能团化甾体的化学酶法合成

基于该化学酶法合成策略，他们仅需6‒7步就完成了强心苷类天然产物periplogenin、(+)-digitoxigenin及其三种非对映异构体的高效合成，充分展示了该策略在复杂甾体合成中的强大应用潜力。因此，该化学酶法策略不但为新型C14官能团化甾体的合成提供了新思路，也为相关甾体新药的开发铺平了道路。

该研究工作得到国家重点计划项目、中央高校基本科研业务费以及武汉大学启动资金的支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s44160-023-00280-z

(文章来源：高等研究院）